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复旦大学等揭示赖氨酸乙酰化修饰对心血管疾病治疗的重要性

    来源: 作者: 发布时间:2019-08-06 Tag:

2019年7月26日,中国科学院院士、复旦大学附属中山医院心内科主任葛均波教授(中),复旦大学附属中山医院心研所李华研究员(右)与李鹏博士(左)在Nature Reviews Cardiology杂志上发表长篇综述文章《Lysine acetyltransferases and lysine deacetylases as targets for cardiovascular disease>>,从KATs和KDACs在心血管疾病(高血压、心律失常、心力衰竭、血管疾病、心肌梗死、缺血再灌注损伤等)中的关键作用、信号通路以及靶向KDACs的相关药物在心血管疾病治疗中所起的作用做了详细总结和展望。


复旦大学等揭示赖氨酸乙酰化修饰对心血管疾病治疗的重要性

复旦大学等揭示赖氨酸乙酰化修饰对心血管疾病治疗的重要性


哺乳动物的KATs根据其细胞定位分为两类:核型KATs(A型)和细胞质型KATs(B型),大多数KATs为A型,只有少部分为B型。KDACs分为四大类:I类,II类(进一步细分为IIa和IIb类),III类(sirtuins,其中只有SIRT1,SIRT2和SIRT3具有强去乙酰化酶活力)和IV类HDACs,除了HDAC1和HDAC7,在线粒体上没有发现非III类的HDACs。研究发现这些乙酰基转移酶和去乙酰化酶通过赖氨酸乙酰化修饰调控心血管疾病发生和发展。


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赖氨酸乙酰基转移酶和赖氨酸去乙酰化酶在哺乳动物细胞中的定位


KATs和KDACs通过组蛋白乙酰化调控基因表达。高血压是心血管疾病的主要风险因素之一。关于血管内皮细胞的研究发现,组蛋白的乙酰化水平与肌细胞增强因子2下游基因的表达和内皮素-1的表达相关联,进而影响到高血压的发生。去乙酰化酶HDAC3通过去乙酰化作用增强盐皮质激素受体的转录活性,促进高血压的发展。而去乙酰化酶SIRT3通过调控线粒体蛋白的活力,SIRT1调控eNOS的活力,对高血压的发展起到保护作用。推测去乙酰化酶HDAC3,SIRT1和SIRT3可能是高血压早期诊断和治疗的潜在靶标。


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赖氨酸乙酰化介导的系统性高血压和肺动脉高压调控


研究发现赖氨酸乙酰化修饰参与血管疾病的发生。组蛋白乙酰化酶p300激活血管平滑肌细胞分化相关基因,iNOS, nNOS以及促炎症因子的表达参与动脉粥样硬化发生。Sirtuin家族去乙酰化酶SIRT1和SIRT3通过调控线粒体ROS产生和自噬对动脉粥样硬化和糖尿病引发的血管病变起保护作用。近期研究表明,去乙酰化酶HDAC1对血管钙化起到保护作用。这表明Sirtuin家族蛋白的激动剂具备治疗血管疾病的潜力。


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赖氨酸乙酰化介导的血管功能调控


疾病晚期,由于损伤引发心率失常,心肌肥大,心肌纤维化等病变,最终导致心衰。去乙酰化酶HDAC1和HDAC2控制心肌细胞钙离子通道蛋白的表达,去乙酰化酶SIRT1控制钠离子通道的定位,进而控制心率。去乙酰化酶HDAC6通过去除微管蛋白的乙酰化,破坏心肌收缩能力而引发心率失常。


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赖氨酸乙酰化在心脏周期和心律失常中的调控


在心衰的心肌重构过程中Class II HDACs(HDAC4、HDAC5和 HDAC9)通过抑制肥大相关转录因子GATA4、SRF、 MEF2和myocardin抑制心肌肥大,Sirtuin家族SIRT1、SIRT2、SIRT3也对心肌肥大起到抑制作用,其中SIRT3主要调控线粒体功能抑制心肌肥大和抑制SMAD信号通路抑制心肌纤维化。与class II and III HDACs,不同,class I HDACs(如HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8)可以促进病理的心肌增生,损害心脏功能。据此,class I HDAC抑制剂和sirtuin家族蛋白的激动剂可能对心脏病理重构具有的保护作用。


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赖氨酸乙酰化在心肌肥大和心脏纤维化中的调控


心梗患者经血管再开通治疗后再灌注心肌供血会引发一过性心肌缺血再灌注损伤,对心肌细胞造成额外的损伤。去乙酰化酶HDAC6通过去除过氧化物还原酶1的乙酰化修饰,下调其活力,造成ROS生成,加重缺血再灌注损伤;而位于心肌细胞线粒体中的HDAC1同样对缺血再灌注损伤具有促进作用。相反sirtuin家族去乙酰化酶SIRT1、SIRT3和SIRT7通过保护线粒体功能或抑制凋亡通路,缓解缺血再灌注损伤引发的心肌细胞死亡。因此,靶向HDAC6和线粒体中HDAC1的抑制剂将是减轻术后心肌缺血再灌注损伤的潜在药物,而靶向sirtuin家族的激动剂同样有助于心梗术后的恢复。


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赖氨酸乙酰化在心肌凋亡、糖尿病性心肌病和心肌缺血再灌注损伤中的调控


血管新生是一种自发的循环功能恢复机制,对缺血性心脏病预防和心脏病患者术后恢复至关重要,研究发现在血管新生的关键因子血管内皮生长因子(VEGF)信号调节中KATs和KDACs同样具有关键作用。KATs和KDACs对血管新生的调控主要包括以下3个方面:第一,通过调节VEGF转录因子HIF1的稳定性来控制VEGF的表达;第二,通过调节VEGFR2的表达和其激酶活性来控制信号的产生;最后,通过参与VEGF下游的信号传递途径来控制促血管生成基因的表达。目前,靶向去乙酰化酶的一些药物在血管生成的作用还有争议,去乙酰化酶抑制剂因其抑制血管再生的功效,获得FDA批准的用于癌症治疗,然而一些研究发现,长时间的去乙酰化酶抑制剂给药对于心肌梗死老鼠的血管新生具有促进作用。因此,针对缺血性心脏病血管新生的去乙酰化酶靶向药物还有待于进一步挖掘和验证。


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赖氨酸乙酰化在低氧诱导血管新生中VEGF 信号通路的调控


除乙酰化外,赖氨酸残基上还可发生不同类型的酰基化修饰。近年来的研究发现,心血管疾病或心血管疾病风险因素与赖氨酸酰基化修饰水平具有显著相关性。高水平的组蛋白赖氨酸丙酰化、丁酰化和巴豆酰化与肥胖相关,高水平的赖氨酸丙酰化与糖尿病相关,高水平的赖氨酸琥珀酰化与心肌缺血再灌注损伤有关。去乙酰化酶SIRT1、SIRT2和SIRT3(具有去丙酰化酶、去丁酰化酶和去巴豆化酶活性),SIRT5(具有去丙二酰化酶和去琥珀酰化酶的活性)和HDAC3(具有弱的去巴豆酰化酶的活性)可能是干预这些风险因素和治疗心血管疾病的特异靶点。


总 结


鉴于KAT-KDAC介导的可逆赖氨酸乙酰化或酰基化修饰在心血管疾病发展中的关键作用,靶向于KDACs的去乙酰化酶抑制剂或激动剂可能对心血管疾病具有治疗作用。组蛋白乙酰化修饰通过抑制心肌细胞中的肥大、促凋亡和促纤维基因表达来保护心脏。但是,组蛋白乙酰化会上调内皮素-1表达引发血管紧张,促进动脉粥样硬化的发展,促进血管钙化。使用去乙酰化酶抑制剂治疗心脏病可能加剧血管损伤,由此,未来的研究重点应放在组织特异性去乙酰化酶抑制剂的设计或寻找组织特异性病理靶标上。此外,目前用于治疗癌症的去乙酰化酶抑制剂经常与室性心律失常的发生有关,这可能因为HDAC1和HDAC2与心肌细胞的离子通道活性相关,从而出现了这些药物在心血管疾病中的应用限制。isoform-selective去乙酰化酶抑制剂对心血管疾病治疗可能将更安全和有效,如HDAC3抑制剂治疗高血压,HDAC6抑制剂治疗房颤和缓解缺血再灌注损伤。与其他去乙酰化酶不同,sirtuin家族的SIRT1,SIRT2,SIRT3和SIRT5可以抑制心血管疾病的进程。因此, sirtuin激动剂如白藜芦醇(SIRT1激动剂)、SRT2104(SIRT1激动剂)和烟酰胺核糖(泛sirtuin激动剂)是心血管疾病治疗的潜在药物。值得关注的是,目前白藜芦醇和烟酰胺核糖对外周动脉疾病、白藜芦醇对扩张型心肌病治疗的临床III期实验正在进行,水飞蓟宾(SIRT3激动剂)对高血压患者的临床IV期实验2018年已完成,说明sirtuin激动剂对于心血管疾病的治疗比现有的去乙酰化酶抑制剂在安全性和有效性上更加有说服力,并有可能对多类型心血管疾病都存在治疗的临床价值。


研究背景


赖氨酸乙酰化修饰是一种可逆的蛋白翻译后修饰,其通过改变赖氨酸残基上的电荷,并改变蛋白质结构,从而影响酶活性、DNA结合力和蛋白质稳定性。核小体中组蛋白尾部的赖氨酸乙酰化可削弱组蛋白与DNA的相互作用,使基因转录得以激活,同时乙酰化修饰还调控着大量非组蛋白在许多重要细胞过程中的活性,进而调控哺乳细胞的基因转录、mRNA剪接、信号转导、代谢和细胞存活等。蛋白质的赖氨酸乙酰化是由赖氨酸乙酰基转移酶(KATs)催化,由赖氨酸去乙酰化酶(KDACs)去修饰。越来越多的研究结果显示,赖氨酸乙酰化修饰与心血管疾病、癌症以及神经紊乱等存在着密切的关系。